藤原航太針灸院

痛み・痺れ・麻痺・自律神経症状の難治例の検証と臨床

各々の症状の成立理由と脆弱性、傷病名依存の弊害 3

「ベンゾ離脱によるTCAサイクル異常の可能性を、モノフルオロ酢酸の暴露例を交え、改めて考える」

ベンゾは主に大脳皮質や小脳、脊髄に散在するレセプタを標的とし、離脱時は当該レセプタのダウンレギュレーションや、自己分泌能の低下による、抑制性機能が自律的に果たせず諸々の興奮性が過亢進し、様々な器官に影響を与えると推測が先ず立てられます。

 

また、自律的な自己修復機能が仇となるのか、エイジングによりアップレギュレーション = 過感受性へ移行したレセプタが、多少の薬剤の増減や単発での飲み忘れ、代謝酵素の日内日差他、食事内容や水分量、発汗量の変動、身体/精神/環境ストレッサーにも忍容出来ぬほど、ナーバスな状態に陥るのかもしれません。他、興奮性/抑制性/及び前駆物質の神経伝達物質の濃度異常により、神経細胞死を招く事も示唆され、これらの要因が急性症状や慢性症状の主軸になると推測されます。

上記背景を踏まえた場合、大雑把に書くと薬効自覚が乏しい身体状態と推測され、例えばa)ダウンレギュレーションのままなら、幾ら増量しても目立つ変化はせず、b)アンタゴニストをアゴニストに変更してみたり、c)経口薬から点滴に移行し始めるエピソードを持つのかもしれません。勿論、その過程でベンゾ以外の性格を持つ薬剤を入れる可能性もある為、複雑さは見られるかもしれませんが、一旦それはさて置き、上記a)~c)をループ的に経験するケースは少なくないでしょう。

先日は、https://www.facebook.com/kouta.fujiwara1/posts/2850554331702481 より、ベンゾ離脱でGABAの自己分泌能の低下で、代謝産物のコハク酸も併行して低下し、TCAサイクルに異常を来す可能性を挙げました。その他に類似病態はないかと探したものの、先天性の酵素欠損による、乳幼児からの発症例や、成人以降は抗体確認率が半数程度の酵素欠損障害等でした。そのような中、殺鼠剤のモノフルオロ酢酸がTCAサイクルに直接的に異常を来す模様の為、見ていきたいと思います。

 

※1)フッ素の原子半径は小さいため、モノフルオロ酢酸は酢酸と間違えられて好気性代謝(酸素呼吸)の経路に取り込まれる。やがてフルオロクエン酸へと変換を受け、これが細胞の主たるエネルギー生産手段であるクエン酸回路を阻害、結果としてその生物を死に至らしめる[1]。この毒性は、上記代謝に依存する生物であれば動物、植物を問わない。

 

※2)酢酸は重要な生体物質だが,これによく似たモノフルオロ酢酸がかくも強力な毒性を持つのは,一見不思議なことにも見える。実は,酢酸によく似ているからこそ,モノフルオロ酢酸は毒となる。前述のように,フッ素は水素とサイズなどがよく似ているため,酢酸と間違えてクエン酸回路に取り込まれ,この経路を阻害してしまう。これが毒性の原因だ。

 

TCAサイクルは1つでも欠けると機能しなくなる事が示唆される為、今件の傷害に限らず類似例は他にもあるかもしれません。上記2ケースを改めて簡単にまとめてみます。ベンゾ離脱はGABAの自己分泌能の低下が主となり、代謝産物となるコハク酸が生成されず、TCAサイクルに異常を来す、モノフルオロ酢酸は、酢酸と間違えてTCAサイクルに取り込み異常を来す、です。後者は※3)アコニターゼ辺りで処理異常を起こし、TCAサイクルの機能を止めるそうです。

現状ではモノフルオロ酢酸の暴露例は、急性症状が羅列された情報しか見つけられなかった為、それらは割愛しますが、TCAサイクルは1つでも欠ければ異常を来す可能性があると知れた事は収穫でした。ベンゾはGABAの濃度を上昇させますが、離脱時はGABA濃度の低下が示唆されます。

 

それと連動し、代謝産物が低下し、TCAサイクルに異常が惹起された場合、当該理由が原因の症状のみであれば、GABAの自己分泌能が回復するまで、コハク酸の摂取で当面は穴埋め出来るのかもしれません。只1つネガティブとして、ベンゾ離脱等は脳幹から分枝する迷走神経由来と思しき臓器障害により、胃腸機能も極めて悪く、折角の飲食物が素通りする例も少なくない為、ある程度耐えられる土台が確立されない内は、飲み食いの類で何かをしようとしても難しい事かもしれません。

※1)https://ja.wikipedia.org/…/%E3%83%A2%E3%83%8E%E3%83%95%E3%8…

※2)https://www.tcichemicals.com/…/PDF/2013-10/159yomo(J)-08.pdf

※3)https://www.scribd.com/…/%E6%AF%92%E7%90%86%E5%AD%A6-%E7%89…

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「中毒と離脱の違いを毒キノコで理解する」

薬剤性の離脱症状を直接的/間接的に見聞する中で危険性が高いと印象を受ける思考が解毒/デトックスです。文字で起こせば症状の成立とその行為の不一致に気が付けます。離脱は中毒と異なり、解毒 = 早期に物質を何らかの形で体内から抜く 手段は、極めて危険な行為と見て取れます。それでなくても離脱が落ち着いたと思しき状態や年数が経過した後も、ベンゾ結合を外すNSAIDsや各種抗生物質等にも鋭敏に反応し、離脱 = 中枢神経症状の再燃が見られるデリケートさも散見されます。

 

離脱の病態を考える限り、地味に収束させる事が予後を考える上でも肝要です。この度はベンゾやバルビツール酸、アルコールの類でなく、如何にも中毒が惹起されるとイメージが付くキノコで考えます。結局、標的レセプタが同じなら物質は何でも構いません。それが医薬品か嗜好品か毒物かは時代背景等で誰かがカテゴリ分けし、社会に浸透しただけと捉えています。
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※1)ムッシモールは抑制系神経伝達物質GABAのアゴニスト活性が、イボテン酸は、神経の働きを司るNMDA型グルタミン酸受容体のアゴニスト活性がある。

 

※2)身体には痙縮、嘔吐、平衡感覚の喪失、めまい、手足の感覚の麻痺を起こし、精神には2時間ほど幻覚を伴う混迷、眠気などを起こした後、高揚させ感覚と知覚を鋭敏にし、身体イメージを変化させる[2]。高用量では譫妄、昏睡、記憶喪失[2]。

 

※3)ムッシモールは、GABA受容体に結合することで、神経伝達物質の放出頻度を落とすように作用する。つまり、脳の働きを不活発にするということである。よって、興奮と抑制が同時に起こる複雑な中毒症状が発現する。

 

成人ではムッシモールの影響が強くあらわれ、眠気、不快感、めまい、時に睡眠し、小児ではイボテン酸の影響が強く、多動、興奮、譫妄、痙攣が生じる[7]。成人では死亡はほとんどない[7]。子供では大量摂取により、けいれん、昏睡などの症状が12時間以上続く場合がある[7]。ヒトの中枢神経系を乱す閾値はムッシモールが6–12mg、イボテン酸は30–60mgほどと考えられるため、主要な中毒成分はムッシモールだともいえる。また、テングタケムスカリンも0.0003%程度含むので、中毒症状を一層複雑なものにしている。
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どうやらイボテン酸は昆布の10倍のグルタミン酸が含有され、大変な美味らしく、※4)※5)毒抜きせずに食する方々もおられるようです。改めて離脱との違いは何でしょうか。キノコの食後にもたらす諸々の症状は、あくまで血中濃度に依存したものです。冒頭の通り、中毒と離脱は成立が全く異なる為、離脱を中毒と見誤り、早急に抜くと大変な事態になる可能性がある事です。

 

特に服薬中の常用量離脱症状が惹起されたタイミング等では、それは中毒でもなく解毒対象でもなく、今以上の悪化を避けるブレーキ的な物質だと思考を切り替える必要があり、一旦は立ち止まるのも1つの選択肢かもしれません。

※1)https://ja.wikipedia.org/…/%E3%83%99%E3%83%8B%E3%83%86%E3%8…

※2)https://ja.wikipedia.org/…/%E3%83%A0%E3%83%83%E3%82%B7%E3%8…

※3)https://ja.wikipedia.org/…/%E3%82%A4%E3%83%9C%E3%83%86%E3%8…

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「頸椎アプローチとβ細胞の機能改善の関連性を考える」

 

GABAの分泌能は数値化し難いものの、インスリンの分泌能は数値に反映され易いものです。インスリンの分泌能低下や抵抗性が惹起された血中の糖異常が、各種症状へ繋げるのが2型糖尿病です。私は糖尿病を主訴として治療をした事はありませんが、別件で糖尿病を持つ方、又は糖尿病性神経障害等の合併症の改善目的で、素地に糖尿病を持つ方はおられます。

 

経過を追う中で、思い出したように伝言されるのが、現在の糖尿病に関与する薬剤を維持した状態では、以前と比較すると血糖が低値を示す現象がある事を度々伺います。只、食事内容を変えている様子もなく、運動療法を強化した話もありません。

 

それらを踏まえると、インスリン分泌能上昇と抵抗性の減弱が背景にあると考えられ、糖尿の薬剤の力価を弱めたり、断薬となる事例も存在する中(服薬し続けると今度は低血糖になる)、各種頸椎交感神経節と頸椎椎間孔へアプローチしている症例に共通する事に気付きます。

 

インスリンの分泌は糖質摂取のみならず、様々な理由で上昇する血糖に対抗する為、糖質摂取以外で下駄を履かせた身体環境も関与する懸念は十分に考えられ、糖質摂取以上にβ細胞に負担を掛けているのが、激しい運動やストレスフルな環境などによる血糖の乱高下が大きく関与している印象も受けます。

 

遺伝的な要素はあれど、多くの2型糖尿病を持つ方は、「それほど糖尿になるような飲食をしてきた記憶はないんだけどね」の発言が並ぶため、指導された食事制限や運動そのものに意義を感じ取れない気持ちは分かります。

 

本題は、なぜ頸椎アプローチがβ細胞の機能改善を示唆する結果へ発展するかです。膵臓の機能は迷走神経が担い、迷走神経が担うなら、終末から分泌されるアセチルコリン(以下 ACh)の機能次第でβ細胞から分泌されるインスリンが素地にあるかもしれないと調べたところ、以下の情報がありました。

 

※1)アセチルコリン、pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP)、vasoactive intestinal polypeptide(VIP)注*といった神経由来物質を試験管内でβ細胞に直接作用させたところ、β細胞の数が増えることを明らかにしました

 

が近年の研究で挙げられていました。迷走神経は脳幹の延髄から分枝し、各種内臓器の機能を担いますが、β細胞の機能、及び当該部位の機能次第で分泌が左右されるペプチドホルモンも例外ではない模様です。その為、逆説的な見方をすれば、AChの異常がβ細胞の機能低下を惹起し、糖尿病へ繋げる可能性も考えられます。

 

また、抗コリン作用を持つ薬剤の性格を応用的に鑑みると、口喝や血糖上昇は珍しくない為、AChの異常(コリンとアセチルCoAが触媒で合成されAChとなる為、正確にはこの段階で)はそもそも示唆されるのかもしれず、古典的な病態で紐付けられないケースは、迷走神経や更に中枢の機能異常も背景にあるのかもしれません。

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「アップレギュレート/過感受性の成立機序、それに絡む奇異反応の可能性を考える」

バルビツール酸が生まれ約120年、ベンゾジアゼピンが生まれ約70年経つものの、厚労省所管の医薬品医療機器総合機構が、常用量による依存性と離脱症状を認めたのが約3年前です。恐ろしい年月を経た背景はありますが、ここに至るまでどれだけ多くの人間が犠牲となり、そしてどれだけ多くの人間が厚労省等に訪れているかを考えると、その方々の苦労も水の泡になりそうなので、遅さは責めるべきでないと思います。

 

問題の表面化は、一定の被害が生まれてからとなるのは今件に限った話でないですが、歴史が動けば更に被害拡大の恐れも懸念され、この時期以降目立つのが、ベンゾからオレキシン受容体拮抗薬等への置換です。全く異なる性格の薬剤への置換は、ベンゾの一気断薬と同義となり、余計危険な状況に陥ったケースは多いのではないでしょうか。しかし未だに「副作用/依存性はありません」「皆飲んでいる/私も飲んでいる」の文言も目立ち、アドヒアランス低下の回避か、テクニカルタームを避けた表現かは知りませんが、珍しくないのが現状です。

※1)PMDAからの医薬品適正使用のお願い ベンゾジアゼピン受容体作動薬の依存性について
※2)催眠鎮静薬、抗不安薬及び抗てんかん薬の「使用上の注意」改訂の周知について(依頼)厚生労働省医薬・生活衛生局安全対策課長
※3)調査結果報告書 独立行政法人 医薬品医療機器総合機構
※4)奇異反応
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以前と関連した話になりますが、奇異反応が惹起される共通点を改めて考えます。一般的には※4)の通り、高用量で惹起の可能性があると示唆されていますが、数値上で推し量れないのがこの問題です。その側面に、以下2点のエピソードが目立つ為です。
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a)常用量からある程度の期間を経てから増量

b)常用量から減薬/断薬し、ある程度の期間を経てから以前の量まで増量
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普段の服薬量からある程度の期間が経過した後に少しだけ増やしたか、又は減らしたり止めたりした後にある程度の期間が経過した後に、前と同じ量に戻した程度のもので、高用量/過量服薬とは異なる背景でも、理想とは正反対の症状群に襲われる可能性があります。2つの共通点が「時間の経過」です。

 

a)の理由が分かればb)も理解出来るので、a)が起こり得る状況を考えます。先日も考察した通り、人間は何らかの物質を摂取し続けると、その状態に適応しようと機能した結果、レセプタをダウンレギュレーションし、濃度異常を防ぎ、追随するように自己分泌能が低下します。

 

バルビツール酸やベンゾの手前、自分でどうこうする必要がなくなり、また、この時期(レセプタのダウンレギュレーション/自己分泌能の低下)とて摂取し続けている為、平衡は保つ事が出来るかもしれません。只、摂取で自律的な機構の平衡を保つ環境は百歩譲っても脆弱で、食事内容や水分量、消化や吸収、代謝の塩梅や、代謝酵素次第で薬効が変動する可能性もあり、時に芳しくない波が訪れても仕方なく、一度悪い波が訪れると、個体差はあるものの数週から数か月は継続するケースもあります。

その時期にアップレギュレートに移行し、自己分泌能を高めようと機能するのか、又は一定期間を以て不足と捉え、アップレギュレートをするのか、又は両者なのか、推測の域は超えませんが、そのタイミングの増量は、過感受性を持つレセプタが濃度異常と察知し、仮にその数値が常用量から0.001%の増量でも、逆転現象を示すと推測します。

 

見聞するエピソードはa)よりもb)が多い為、時間経過による自律的なアップレギュレーションの弊害が浮き彫りになるタイミングは見えるのですが、解決手段は、時に具合いが悪くなっても、動かしてはならないが予後含む経過を考えれば、無難な対策になる印象を持ちます。

 

そのように考えると、※3)の「3.4 奇異反応に関する注意喚起について」に記載のある、>>治療目的の使用によっても、長期間服用することにより患者に依存を引き起こし、薬剤の中止が困難になること、増量を余儀なくされることが問題 の、中止が困難なのは勿論、増量も脆弱性を高める可能性もあり、その個で落ち着いた量が直近にある場合、その個にはその量がベストとなり、傷病名や症状、他者比較やガイドラインがどうこうの話で展開したり、数値的に安全/危険の話は棚に上げる必要性が窺い知れます。

他国の多くが処方期間を2~4週間迄と定めているのは、上記のような依存や離脱の恐れがある為で、処方期間の存在しない日本では、特異的な事例も多いかもしれません。知る限り、1週間程度で離脱を惹起する土台が形成されるなど、個体差の現状を鑑みる限り、何かを参考にする事も危険な気がします。どうしたら良いか分からなくなった時こそ、足さず引かず何もしないのも、1つの手段かもしれません。
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「着地点はどのような状態で、どのような表現をすれば良いかを考える 2」

生物全般は未発展分野であり、仮説の対語となる定説は存在しないと捉えている為、一概な説明は難しいものの、自律的な修復、又は代償行為による修復は可能と推測します。その先々に側副路の形成等による血管/神経新生、神経再編成等を挙げていますが、根本では如何なる状態が前提となり、上述の状態に至るかを考えます。

 

年齢や病勢その他で、血液脳関門の脆弱度や神経伝達物質の機能も変化します。血液脳関門が物質を選定出来なかったり、グリシンやGABAなど一般的には抑制性と認識される物質も時に興奮性を持つ等、状況に応じ同一物質も機能が変化する他、同一神経伝達物質もタイプにより、血管収縮や拡張の両面を持ち合わせます。

 

神経伝達物質は様々な機能を持つと示唆されますが、その1つとなる血管収縮/拡張機構に絞り、それが与える神経障害と改善過程、改善理由の道程に際する表現を煮詰めます。罹患部位はイコールとして修復部位ですが、傷害部位でもある為、様々な理由が修復を阻害したり、傷害度合いで自己修復が困難な状況もあるかもしれず、どの原因から発せられる症状も同様と捉えています。

 

例えば局所的な怪我であれば、病期により炎症メディエーターも活発の為、罹患部位を経時で拡げないよう冷却や安静に努め、時期を置いて温熱等で罹患部位の回復に期待すると思います。只、ベンゾ離脱等は同一個人が同一タイミングで、異なる部位で血管収縮と拡張が関与する物質が両者とも過亢進する病態になるのがネックです。このようなどっちにも転べない(どうしたら良いか分からないとなる)病態の理解は些か難しい側面もあるかもしれません。

傷害時も修復時も神経伝達物質が機能し、神経伝達物質は血管の収縮と拡張の両面を有し、環境に応じて適宜対応しようと機能します。勿論、収縮の度合い次第でも、拡張の度合い次第でも、ネガティブな状態を呈します。逆説的に辿ると、環境に適宜対応する物質で収縮/拡張が行われるには、適切なシナプス間隙での情報伝達が必要になる為、隣近所の神経節前線維や神経節後線維、レセプタが正常である前提となり、当該部位に傷害を帯びれば、自律的な機能が破綻し、罹患部位に沿った症状を惹起します。

 

その為、当該組織の器質性の高い傷害部位が改善しない内は、正常な情報伝達が困難で、神経伝達物質のタイプにより収縮や拡張は異なるものの、片や収縮性を由来とする症状、片や拡張性を由来とする症状が、同一の個体内で表現されるケースも少なくありません。前項ではダウンレギュレーションで自己分泌能が低下する弊害、アップレギュレーションで過感受性の弊害を挙げました。この両者は正常ではなく、当該理由で濃度異常/低下を呈すると、当該物質及び誘発物質で傷害を加える懸念と、様々な患者背景と現場感覚と追跡経過からも、器質性の高い中枢神経障害と捉えられます。

 

ここが皮切りで、内分泌や脈管系その他、全身状態へ反映される為、症状も多種多彩となるのかもしれませんが、それは枝葉で、根幹は標的部位となる(なった)レセプタや神経節前/節後線維、離脱であれば逆転に関与する神経伝達物質の過亢進諸々となり、中枢神経が原因には変わりません。その結果、これら病態の経過及び改善時の表現に、神経節前/節後線維とレセプタ及び濃度異常/低下による細胞の器質性を示唆する傷害に遭った、が現段階では適当な印象を受けます。
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「着地点はどのような状態で、どのような表現をすれば良いかを考える 3」

血管収縮/拡張機構も神経伝達物質が担い、同一個体が同一タイミングで収縮/拡張を起因とする症状が異なる部位で表現されるなら、血管起因の解釈ではムラがあり、前項の >>神経節前/節後線維とレセプタ及び濃度異常/低下による細胞の器質性を示唆する傷害に遭った の問題を満たすには足りないと捉えられます。ベンゾ離脱の類は、血管収縮性症状も、血管拡張性症状も、血管収縮で誘発される神経症状も、血管拡張で誘発される神経症状も、それらに伴う内分泌や外分泌の変動も十分に考えられます。

 

その他、直接的及び誘発された神経伝達物質の濃度異常による細胞死を示唆する症状群を包括的に説明するには、受傷時の表現としては「神経節前/節後線維とレセプタ及び濃度異常/低下による細胞の器質性を示唆する傷害に遭った」、回復時の表現としては「内外因子問わず、曝露環境に応じた神経伝達物質が適宜適切に分泌される機構が再構築された」とする、在り来たりな表現に帰着する印象がありますが、これ以上の簡単な表現が浮かばないのが正直なところです。

また、神経症状の多彩さは末梢神経1本取り上げても例外ではありません。大概は偏りは見せますが、神経症状の多彩さは末梢神経でも顕著です。※1)添付画像の左上は、何処かの脊髄高位を示したものです。図の通り無数の知覚神経と運動神経が脊髄から分枝し、根となり末梢へ向け走行します。こちらの図は簡略化されたもので実際はより複雑ですが、脊髄高位から分枝される体性神経も神経根を形成するまで無数に存在し、一旦は根となり末梢に走行を巡らす過程では、椎間孔付近の根症状のみ考察しても、どのような部位にどのような症状が出るかは知る由がないのも現状です。

 

只、神経症状は末梢神経1本取り上げても多彩な表現が出来る事は確かな印象を持ちます。また、椎間孔由来の根症状は、硬性の孔で軸索変性や脱髄も惹起する可能性も考えられ、それに沿った症状表現も受傷レベルを線引きが出来る位に明確ですし、受傷高位もある程度は把握出来るものですが、良い意味で疑問を持つ経過も存在するのが実際です。

 

ベンゾ離脱の類は、標的部位が前以て確定している脳と脊髄が原因の中枢神経傷害ですが、傷め方や原因は何であれ、中枢神経のみならず末梢神経とて多彩に表現される理由を前向きに捉える事と、血管収縮と拡張が混合する症状群が惹起される可能性を知る事は大切かもしれません。

 

改めてですが、血管が収縮した事が、血管が拡張した事が罹患理由ではなく、当該血管を支配する神経伝達物質の情報伝達次第で収縮し続けたり、拡張し続けたり、当該神経の栄養血管や神経内部を走行する血管も収縮し続けたり、拡張し続けたり、随伴して内分泌や外分泌の変動を来したり、経年でネガティブフィードバックが掛かれば病態も変化し、抑制性と興奮性が自律的に機能しない状態は、

 

そのものがダウン/アップレギュレーションや自己分泌能の高低を誘発し、又は濃度異常による細胞死を惹起する等の現象をまとめると、冒頭の通り、その個の環境曝露に応じた神経伝達物質が適宜分泌される機構が再構築されたが適切かもしれません。

 

この現象はベンゾ等が起因となるものの、経過の大半はベンゾによるレセプタのダウンレギュレーションと、追随する抑制性の自己分泌能が低下し、興奮性に自律的な抑制が効かない状態となる為、ベンゾが原因とは捉えられ難く、諸々の自己の興奮性神経伝達物質に依り、抑制が効き難い身体/精神症状は、タイミングではACTHやCK値の変動は見聞するものの、枝葉の結果論でしかない事も見て取れます。

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「着地点はどのような状態で、どのような表現をすれば良いかを考える 4」

「副作用はありません」「依存性はありません」「一生飲んでも大丈夫です」の反面、「毒」「危険」「やめろ」の文言も並ぶ今日、私個人の現場感覚を踏まえた印象では、「どっちの流れに乗っても被害が拡大する」です。ベンゾに限らず中枢神経に反応を及ぼす物質は、依存と耐性と離脱は備えています。ここは冷静に極端にならず、時間を掛けてでも良い方向に進むよう何度も考えたいものです。

1) GABAの分泌タイミングを知る

 

GABAの自己分泌能低下とは、GABAが分泌されるタイミングで離脱の増悪が際立つ事も意味します。この現象は治療経過を追跡する事で、顕著に増悪タイミングが減少する事例を散見します。分泌タイミングは空腹/炎症/ストレッサーの3点程度です。ストレッサーと書くと精神的緊張をイメージする方も多いですが、身体/精神/環境ストレス全般を指し、辞書の通りその個が刺激/不快と感じる全てが対象です。曝露度合いに個体差はありますが、増悪の際は上記3点のうち、何かが理由にあるかもしれません。

 

生命を脅かすイベントでGABAは分泌されると捉えておけば問題ないと思います。ベンゾ離脱は内外因子問わず、ストレスに極めてナーバスになります。例として生理等の炎症メディエータが活発となる不可避のイベントも厳しく自覚するケースも散見し、このような現象は全ての環境曝露に共通します。
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2) ベンゾ結合を外す物質を知る

 

GABAレセプタには、ベンゾの他、非ベンゾ(Zドラッグ)、アルコール、バルビツール酸、糖質コルチコイド、ペニシリン等の各種結合部位が存在し、チャネルの開口頻度や度合いが反映されます。上述1)では、視床下部→下垂体→副腎経路が活発となり、糖質コルチコイド(コルチゾル)の分泌により、GABAも連動して上昇するのが通常ですが、分泌能の低下が示唆される場合、興奮性の抑制が効かず、離脱の増悪を自覚する可能性があります。

 

日常的には1)のイベントによるコルチゾルかアルコール、次いでベンゾや非ベンゾ(Zドラッグ)、バルビツール酸と思いますが、結合物質を外す物質もまた存在します。端的に書くと、ベンゾ結合が外れる→GABA濃度が上昇出来ない→離脱の増悪です。※結合部位からベンゾを剥がすとされる物質も、ベンゾの断薬後に当該物質の服薬で、一過性ながらも再燃例が存在する為、以下に触れる内生化合物のエンドゼピンへの関与も示唆されます

 

術後、覚醒し難い患者に早期覚醒を目的としたフルマゼニルは、非日常的な物質の為にさて置き(※フルマゼニルはエンドゼピンにも作用が示唆されています)、その他はNSAIDsやキノロン系で、マクロライド系はベンゾ結合を外すか、ベンゾの作用増強かの2点が示唆されています。

 

その為、大雑把にはベンゾ離脱(と知ってか知らずかは別として)で何処かに湿布を貼る→離脱の増悪、生理や緊張性頭痛等の際に解熱鎮痛剤を服薬→離脱の増悪、等も目立ちます。抗生物質による薬剤耐性(AMR)の問題は地球規模で危険性が叫ばれている昨今(現在で毎年70万人の死亡、2050年では1000万人の死亡の見込み)、風邪で抗生物質を飲む人はいないと思いますが、風邪を引く→解熱鎮痛剤と抗生物質を飲む→離脱の増悪もあります。
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3) 温める(血管拡張を求むと)と増悪する可能性もある

 

GABAで抑制を掛けた諸々の神経伝達物質の抑制が離脱時は効き難く、中枢神経症状が惹起されます。前項でも触れた通り、神経伝達物質は血管収縮に偏る物質と、拡張に偏る物質が存在し、具合いが悪い→温めよう→増悪事例も珍しくありません。2016年頃にもまとめた内容なので重複する他、今は違うものもあるかもしれませんが、温める=血管拡張を期待する行為は薬剤でも起こる印象を持ち、

 

カルシウム拮抗薬、レニン阻害薬、ACE阻害薬、ARB、β遮断薬、α遮断薬辺りか、アセトアミノフェン/カロナールが目立ちます。薬剤以外にも1)や2)と重複しますが、運動やお風呂で増悪する例も少なくありません。血管拡張 → 栄養供給 → 回復 の図式を想像される方もおられますが、酸素濃度等は血管径に依存しません。
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4) 胃壁のポリマー化/デトックスを謳う物質の増悪事例を知る

 

消化を阻害しデトックスを謳う健康食品は少なくないものです。ダイエット等には良いかもしれませんが、服薬中で離脱症状と対峙するケースでは、一旦は一定の薬効を維持させる取り組みが課題だと思います。その為、飲食物の吸収を阻害する物質や、解毒や無毒化を謳う物質は、何処まで事実かは分かりませんが、何やら危ないケースも散見します。

 

離脱は簡単に例えると、その個にとって薬物が足りなくなった状態の為、無毒化や早期排出はそもそも以て危険ですが、足しても危険なのが、経時による自律的なレセプタのアップレギュレーションかもしれません。
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5)GABAの自己分泌能が低下した際の対策を考える

 

GABA濃度は外因から幾つかの物質で調整される他、内因からもエンドゼピンが調整します。外因物質の一部は、アゴニストかアンタゴニストか議論が継続している物質も存在する為※下段に参考)、濃度を上昇させる外因物質と表現します。常用量離脱症状/離脱症状は、当該神経伝達物質が自己分泌し難くなった状態と捉えます。

 

GABAであれば前駆物質となるグルタミン酸の過剰流入/濃度異常による傷害、及び従来抑制の掛かる興奮性の過亢進及び濃度異常による傷害と捉えます。各々惹起エピソードは異なりますが、服薬間も無く激しい反応が生じ、即座に休薬するも数年~十数年に渡り症状を抱える、経年に渡り服薬した後、何らかの理由で突如断薬し、間も無く激しい反応が生じた後、数年~十数年に渡る症状を抱える2ケースからも、相当な痛手も視野に入れ事前に避けたいところです。

 

両者の共通点は激しい反応ですが、何を以て激しいのか、どの症状が長期に及ぶかは後日談の為、渦中では分かりませんが、深い痛手を負わない為にも如何なる理由で分泌されるか、改めて知る事で回避出来るかもしれません。今項の冒頭に戻ります。ベンゾやバルビツール酸、アルコール等の外因物質の他、エンドゼピンの内因物質でチャネルが開口し(※エンドゼピンの働きも諸説あります)、塩化物イオンを流入させて過分極を惹起し、抑制性が機能します。

 

常用量離脱症状は、外因物質で抑制性の機能を果たしていたものの、その量で適応した為、興奮性に抑制を掛け難くなり、離脱症状は、外因物質で抑制性の機能を果たしていたものの、当該物質が体内から無くなった為、興奮性に抑制を掛け難くなったと推測します。両者の共通点は、外因物質によるアロステリック結合部位でコントールが不能となり、外因物質に頼っていた手前、自力でのチャネル開口がスムーズに機能しない、自己分泌能が乏しいと捉える事も出来ます。

 

これらを踏まえた上で常用量離脱症状が発生した場合、最も危ない行為はこの状態、このタイミングから減薬/休薬する事になり、自己分泌能の機能改善を前置きとしなければ、以後のリスクが高まる事も意味します。程度の差こそあれ日常生活に近しい事柄も、増悪因子が多く転がるベンゾ離脱を曲がりなりにも平衡に保つには、幾つかの取り組みが必要ですが、「しなくても良い」ことばかりなので、難しくないと思います。

 

増悪も至ればQOLの低下は勿論、薬物の増量や追加、リスク軽視の行動に走りがちになる事例は今迄も症例を交え紹介してきました。離脱が出易い身体とは、耐性が獲得され易い身体と捉える事も出来ます。今がどうであれ、レセプタを弄る物質の摂取は最低限に留めたほうが予後は明るいと常々思うところです。
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「GABAの自己分泌能低下と、代謝産物となるコハク酸の低下によるTCAサイクルの状況から、ベンゾ離脱等の病態や傷害理由とその先を考える」

ベンゾの類による離脱時のGABAの自己分泌能低下で、代謝産物となるコハク酸も低下し、TCAサイクルに異常を来す可能性と、TCAサイクル内の物質が1つでも欠けると、機能し難くなる可能性を挙げました。類似した状況下では、酵素欠損症やトランスポータ障害の疾患が幾つか存在します。

 

只、時系列を追えば直ぐに分かりますが、ベンゾ離脱等が酵素欠損やトランスポータ障害などの、先天性異常や自己免疫異常その他が突然惹起されるとは考え難く、GABAの自己分泌能低下で、コハク酸が生成され難くなり、TCAサイクルに異常を来すと考えれば腑に落ちます。※図1)を見ます。図は※1)を拡げたもので、α-ケトグルタール酸以降の分枝が掲載された図です。α‐ケトグルタール酸 → グルタミン酸 → γアミノ酪酸(GABA) → コハク酸セミアルデヒドコハク酸となり、再度TCAサイクルに入ります。

ベンゾやバルビツール酸、アルコールの類は、各々の部位に結合して塩化物イオンを流し込み、過分極を惹起し抑制性の機能が働くとされています。勿論、自己生成のGABAも同一部位の隣近所に存在し、ベンゾの類の服薬中も、共同して機能すると推測します。しかし、GABAとベンゾその他の外因物質で抑制性の機能を果たしている場合、耐性が獲得される理由から逆説的に考察すると、大なり小なりレセプタのダウンレギュレーションが惹起し、追随して自己生成機能が低下すると捉えられます。

 

結果、「各種酵素欠損症やトランスポータ障害と類似する症状群/興奮性神経伝達物質の抑制が効き難い状態」「低酸素性/嫌気性代謝の諸症状」「レセプタのダウンレギュレーションで自己分泌能が低下し、グルタミン酸の過剰流入」等が病態としての表現や、傷害理由の根源と推測されます。

これら傷害理由が根源に存在し、服薬中でベンゾ離脱と既知した場合、既に傷害を負った部位とその拡大の懸念、これから傷害を負う可能性とその拡大の懸念の2つが併行すると推測されます。また、傷害はベンゾ等の物質由来ではなく、自己の興奮性を抑制し難くなった影響で負う傷害と結べます。

 

この段階を経た病態となると、既に負った傷害を今以上に拡大させない事、これから負うであろう傷害を最低限に留める事、理想は無傷で乗り越える事(新規症状を惹起させない事)が、身体/精神衛生面でも安定性を保つ材料になると推測します。また、文中でも示した通り※図2)、GABAはGABAで結合部位が在り、ベンゾその他はベンゾその他で結合部位が在り、チャネルを開口させて塩化物イオンを流入し、抑制性の機能を果たします。その為、自己分泌能が低下したとしても、そのタイミングでベンゾその他を手放す事は余計な痛手を負う可能性もある他、ベンゾを止めなければ治らない、は直接的は成立しない事も意味します。

 

仮にGABAもベンゾその他も全て同一部位に結合するのであれば、ベンゾを止めなければレセプタは回復せず、GABAの自己分泌能も上昇せず、抑制性の機能が働かず、興奮性の過亢進による傷害の理屈も成立しますが、ベンゾ離脱等は異なります。これらの経緯で発症する離脱症状を良きもの、離脱症状は出れば出るほど良い、治る途中とする風潮もありますが、抑制性の機能が果たせず負った中枢神経障害は、治る過程でも良きものでもありません。極力なら既存症状は重篤化させず、新規症状を惹起する事無く、最低限に留める事が予後の安定性に寄与します。

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参考

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まとめると、エイジングによるアップレギュレーションの可能性がある為、経時的に同一量の服薬後、何らかの理由で増薬した際には、アクティベーションシンドロームや奇異反応等の懸念、チャネル開口の頻度や度合いは、各々の結合部位に依存する為、常用量離脱症状の惹起を以て減薬しなければならない、減薬しなければ治らない、ではないと実際の臨床を通しても実感します。

 

ベンゾやバルビツール酸、アルコール、ステロイド(内分泌含む)等が抑制性機能をエンハンスする為、高頻度及び持続性による経時経年でGABAの分泌能低下が懸念されますが、分泌能の上昇はこれらの物質を手放す事がイコールで結ばれず、それどころか抑制性の機能を果たす物質が外因から得られない身体環境は、必要以上に興奮性の過亢進が懸念され、様々な傷害理由が並びます。

 

只、離脱症状と気付く迄には大きな時間差が存在しますし、傷病名が増えるだけで離脱症状と気付けない環境下のケースも多数存在するはずです。この現象は社会的認知度や受傷背景の差異と直ぐに気が付けます。アルコール起因の中枢神経傷害であれば、相互理解がスムーズで摩擦抵抗が無いに等しいからです。

 

大切な事は、外因から分泌能の低下を招く物質を摂取し続け機能低下しても、外因物質を手放す事が直接的に分泌能の上昇には繋がらない事と、既に傷めた部位の回復理由には直接的に寄与し難い側面もある為、急ぐ必要もなく、急いだ結果の忍容不可能な離脱症状の惹起は、必要以上の痛手を負う事も意味します。

 

視点を変えればこれまで述べた諸々を個々で追試しない事で、仮に常用量離脱症状/離脱症状が惹起されたとしても、受傷初期/発症初期の症状群程度で先ずは済むのかもしれません。

 

※参考)http://www.bs.s.u-tokyo.ac.jp/…/findings/research100406.html

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